腸道微生物代謝產物氧化三甲胺最新研究成果

關鍵詞: 氧化三甲胺; 腸道微生物; 心血管疾病; 慢性腎臟疾病; 糖尿病; 腸道微生物在人類健康與疾病中起著重要作用, 腸道微生物的代謝功能被認為是疾病發展的一個促進因素, 其產生的生物活性物質對宿主的生理、病理過程有重要影響。氧化三甲胺 (TMAO) 是腸道微生物重要
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  關鍵詞: 氧化三甲胺; 腸道微生物; 心血管疾病; 慢性腎臟疾病; 糖尿病;

  腸道微生物在人類健康與疾病中起著重要作用, 腸道微生物的代謝功能被認為是疾病發展的一個促進因素, 其產生的生物活性物質對宿主的生理、病理過程有重要影響。氧化三甲胺 (TMAO) 是腸道微生物重要代謝產物之一, 先由富含磷脂酰膽堿 (PC) 和左旋肉堿的營養素在腸道微生物三甲胺 (TMA) 裂解酶作用下分解為TMA, 后進入肝臟經黃素單氧酶 (FMO) 3氧化而來[1]。TMAO具有重要的生物學功能, 如TMAO可調節滲透壓和靜水壓以維持細胞正常容積[2]。腸道微生物及其代謝產物TMAO已成為當前醫學領域的研究熱點。本文就TMAO的化學結構性質、生物學特性、來源、代謝及其與心腦血管疾病和其他疾病[慢性腎臟疾病 (CKD) 、糖尿病和癌癥等]關系的相關研究進行綜述。

  1、 TMAO的簡介

  TMAO是一種小分子有機化合物, 屬于胺氧化物類, 化學式為 (CH3) 3NO, 是一種無色針狀晶體, 一般以二水合物的形式出現。TMAO 具有很多重要的生物學特性, 在穩定蛋白質結構、滲透調節、抗離子不穩定性、抗水壓和理化因素的影響等方面具有重要的生理生化功能[2,3]。TMAO作為一種天然、安全的飼料添加劑, 可促進肌肉組織生長, 廣泛使用于魚、禽等畜牧業養殖, 也是魚類體內自然存在的內源性物質, 是魚類新鮮度的生化指標[4]。TMAO不僅是動物體內常見的物質, 還被發現存在于植物和真菌中[5]。同時TMAO也在海洋中廣泛存在, 是細菌的重要氮源[6]。在人體中, TMAO是由腸道菌群代謝產物TMA進入肝臟氧化而成, 在攝取PC與左旋肉堿后在血液中濃度增加。多項研究發現[7,8,9], 健康人血漿中TMAO濃度一般在3 mmol/L以內, 腎衰竭患者其血漿濃度常大于40 mmol/L。而大鼠血漿中TMAO濃度小于0.6 mmol/L[10], 小鼠血漿中TMAO濃度小于5 mmol/L[1]。這些變化可能與飲食中膽堿、肉堿、TMA和TMAO的含量及腸道菌群或FMO活性有關。研究發現給大鼠灌注TMAO 2 w, 可使其血漿中TMAO水平從0.6 mmol/L升高到60.0 mmol/L, 但未對大鼠產生明顯的毒性作用[10]。目前TMAO在血液以外組織及哺乳動物細胞內的水平沒有相關數據, 有待進一步探索。

  2 、TMAO的來源和代謝

  在人體中, 腸道微生物可以利用富含膽堿或TMA結構的物質, 如PC、左旋肉堿等, 產生TMAO。紅肉、魚、家禽和蛋類含有豐富的PC, PC 是 TMAO 形成的最主要食物來源。除此之外, 膽堿食物來源還包括全麥、大豆和蔬菜, 如花椰菜和卷心菜等[11]。通常食物中膽堿在小腸內被轉運吸收, 若小腸中膽堿的濃度超過其轉運能力, 膽堿就會到達大腸, 被腸道細菌分解為TMA和二甲胺 (DMA) [12]。TMAO的另一個重要來源是左旋肉堿, 左旋肉堿化學結構類似于膽堿, 含有類似膽堿的TMA結構, 其在紅肉 (如豬瘦肉、羊肉、牛肉等) 中含量豐富[13]。肉堿同膽堿類似同樣被大腸中的細菌分解為TMA。最后來自膽堿和肉堿的細菌代謝產物TMA吸收進入血液, 在肝臟經FMO3氧化為TMAO。廣譜抗生素治療可降低人類和實驗動物血液中TMAO水平, 證實了腸道細菌是血液中TMAO的主要來源[13]。膳食中TMAO和TMA也可能是人類TMAO的重要來源, 海產品中含有豐富的TMAO、TMA和DMA。Lenz等[14]研究發現瑞典人群尿液中TMAO水平明顯高于英國, 可能與瑞典人進食海產品較多有關。同樣有報道顯示[15], 日本人與北美洲相比尿液中TMAO水平明顯偏高, 可能是由于高蛋白飲食可能會改變腸道微生物群或影響小腸中膽堿和肉堿的吸收, 最終DMA、TMA和TMAO主要經腎臟通過尿液排泄, 少量經汗腺和呼吸道排出。

腸道微生物代謝產物氧化三甲胺最新研究成果

  3 、TMAO與心血管疾病 (CVD)

  CVD的發病率和死亡率在全球一直呈上升趨勢。 我國CVD發病形勢嚴峻, 據《中國心血管病報告2016》報道, 我國CVD患病率及死亡率仍處于上升階段。推算CVD現患病 2.9億人, 其中腦卒中1 300萬人, 冠心病1 100萬人, 心力衰竭450萬人, 肺源性心臟病500萬人, 風濕性心臟病250萬人 , 先天性心臟病200萬人, 高血壓2.7億人;CVD死亡率居首位, 每 5 例死亡中就有 2 例死于 CVD。CVD負擔日漸加重, 已成為重大的公共衛生問題, 防治CVD刻不容緩[16]。如何早期預防和治療CVD, 尋找藥物作用的有效靶點, 開辟新的治療途徑, 成為此領域的研究熱點。

  CVD的發病機制包括遺傳和環境因素。CVD發展的已知環境危險因素是飲食富含脂類、血膽固醇與三酰甘油。然而, 關于第3大類脂質磷脂在動脈粥樣硬化性心臟病發病機制中的作用了解甚少。近年來關于腸道菌群與疾病的相關性研究不斷涌現, 尤其是腸道菌群代謝產物TMAO在人類健康中的作用也越來越得到人們關注。2011年美國克利夫蘭醫院和加州大學洛杉磯分校的學者在篩查人血漿中小分子代謝產物時發現[1], 腸道細菌降解卵磷脂后生成的“副產品”可預測哪些人未來可能發生心臟病。進一步的動物試驗顯示, 腸道微生物在飲食中的脂質轉化為TMAO的過程中起重要作用, 而TMAO可促使CVD的動脈斑塊形成, 血漿TMAO水平與小鼠動脈粥樣斑塊負荷呈正相關。可能的機制為:①TMAO可顯著上調巨噬細胞表面清道夫受體數量, 促進泡沫細胞的形成[1];②TMAO活化蛋白激酶 (PK) C和磷酸化核因子 (p-NF) -κB上調血管內皮細胞黏附分子 (VCAM) -1表達, 促進單核細胞黏附[17];③TMAO還可抑制膽固醇逆向轉運入肝臟, 影響膽固醇和脂蛋白的代謝, 改變腸道、動脈壁、肝臟等多臟器的膽固醇代謝通路, 從而促進動脈粥樣斑塊的形成[7]。然而, 也有研究發現[18]無癥狀動脈粥樣硬化患者血漿TMAO水平并沒有增加, 表明需要更多的研究來評估空腹血液TMAO水平與動脈粥樣硬化風險評估的相關性。

  越來越多的證據表明, 血漿TMAO濃度升高可能是人類CVD危險增加的新標志物。Tang等[8]對接受選擇性冠狀動脈造影的4 000多例受試者進行為期3年的隨訪, 研究發現, 排除傳統心血管危險因素 (血脂、C-反應蛋白) 甚至腎功能后, 血漿中高 TMAO水平與3年后主要不良心血管事件 (死亡、心肌梗死和腦卒中) 呈顯著相關;觀察到血漿TMAO水平在Q25 (上四分位數) 的患者發生主要不良心血管事件的風險是Q75 (下四分位數) 患者的2.5倍。Schiattarella等[19]對MEDLINE、ISI Web of Science和SCOPUS數據庫進行搜索, 截止到2017年4月發布的研究, 系統地分析了TMAO血漿水平、全因死亡率 (主要結果) 和主要的心腦血管不良事件 (次要結局) 之間的關聯。這項綜合分析共包括17項臨床研究, 26 167例受試者, 研究人群的平均隨訪時間為 (4.3±1.5) 年。結果顯示:高血漿TMAO水平與全因死亡率[基于1 666例受試者的16項研究, 風險比 (HR) =1.91;95%可信區間 (CI) :1.40~2.61, P<0.000 1, I2=94%]和主要的心腦血管不良事件發生率 (基于13 944例受試者, 6個列隊的5項研究, HR=1.67, 95%CI:1.33~2.11, P<0.000 01, I2=46%) 的增加有關。劑量反應薈萃分析顯示[19], 血漿TMAO水平每增加10 μmol/ L, 全因死亡率相對危險度 (RR) 增加7.6% (基于7項研究, RR=1.07, 95%CI:1.04~1.11, P<0.000 1) 。在所有檢查的亞組和所有受試者群體中, TMAO和死亡率的關系持續存在。這是第一次系統評價和薈萃分析, 證明血漿TMAO水平與心血管危險因素和死亡率升高呈劑量依賴關系。

  此外, 來自美國克利夫蘭的研究發現[20], TMAO能夠直接提高血小板的應答超敏性, 增加血栓形成的風險。其機制可能是TMAO導致細胞內儲存鈣離子的釋放增加, 進而增強刺激依賴性的血小板激活。血小板發揮正常功能對血液凝固和保持循環系統的封閉性具有重要意義。其功能過強則可能導致心血管不良事件及血栓風險增加。 再者, 高血壓是臨床上不良心血管事件的獨立危險因素。血管緊張素 (Ang) Ⅱ是腎素-Ang-醛固酮系統 (RAAS) 的主要效應物質, 作用于AngⅡ受體, 使小動脈平滑肌收縮, 刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮, 通過交感神經末梢突觸前膜的正反饋使去甲腎上腺素分泌增加, 使血壓升高。有關動物實驗顯示, 正常大鼠單獨輸注TMAO使其血漿水平升高100倍, 對收縮壓及舒張壓沒有影響, 單獨輸注AngⅡ僅在前5 d收縮壓及舒張壓顯著升高, 而聯合輸注TMAO和AngⅡ可使收縮壓和舒張壓升高持續到實驗結束 (2 w) [10]。因此, TMAO可延長AngⅡ的升血壓效應, 機制可能為TMAO作為一種滲透物加速蛋白質的折疊加工及配體結合[2], 進而影響某些受體及類似AngⅡ的肽類激素的結構從而介導CVD的發生[10]。

  血漿TMAO水平越高患CVD的風險越高。如果能夠對腸道內微生物進行干預, 降低血漿TMAO水平或可預防動脈硬化, 降低不良CVD的風險。Wang等[21]篩選出一種膽堿類似物3, 3-二甲基丁醇 (DMB) , 用含DMB的食物喂養小鼠, 發現DMB可顯著降低小鼠血漿TMAO水平, 抑制動脈斑塊形成。其機制為:DMB可抑制腸道微生物TMA裂解酶, 減少TMA的產生從而降低小鼠血漿TMAO水平;DMB能夠抑制內源性巨噬細胞的泡沫細胞的形成和載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化病變的發展。中國藥科大學研究結果顯示[22], 中藥絞股藍 (GP) 也可降低大鼠血漿TMAO水平。或可提供一種新療法, 在保護腸道菌群避免抗生素耐藥性的同時還可以靶向作用腸道微生物群落, 有效阻斷不良飲食誘導的心臟疾病, 抑制腸道微生物廢棄代謝物TMA的產生, 降低血漿TMAO水平, 抑制飲食依賴的動脈粥樣硬化的風險, 減少CVD的發生。

  4 、TMAO與腎臟疾病

  CKD是一個全球性的健康問題。被定義為進行性腎小球、腎小管和間質損傷, 腎臟結構及腎功能障礙。 CKD患者常出現血壓升高、促紅細胞生成素合成減少、水電解質及酸堿代謝失衡等, 其局部和全身不良后果可能與腸道菌群及其代謝產物有關[23]。腸道菌群組成和結構的變化會產生過量的毒素 (如硫酸吲哚酚, 硫酸對甲酚和TMAO) , 但會減少參與氧化應激、炎癥、尿毒癥、腎功能惡化相關的抗氧化代謝物, 促進腎臟疾病進展及CKD患者的死亡率[24]。Tang等[25]對521例CKD患者5年隨訪研究發現, CKD患者血漿TMAO水平均升高, 遠期生存率較低, 膳食中增加TMAO可直接促進腎纖維化及功能障礙。動物實驗也證實了高膽堿飲食、TMAO 蓄積和腎小管間質纖維化的相關性。研究者將C57BL/6J 大鼠分別喂以正常飲食 (含0.08%膽堿) 、高膽堿飲食 (含1.0%膽堿, 試驗組) 和TMAO 飲食 (含0.12%TMAO, 試驗組) , 經過6 w, 2個試驗組的大鼠血清TMAO 水平均明顯升高, 且出現了腎小管間質纖維化、膠原沉積等病理改變和Smad3 的磷酸化 (腎臟纖維化的重要信號轉導通路之一) , 同時還出現了腎損傷分子 (KIM) -1的升高。繼續喂養膽堿和TMAO 至第16周, 則出現了胱抑素C 的明顯升高。可見, 過多地攝入富含膽堿的食物會導致血清TMAO 水平升高, 進一步損傷腎臟。研究發現[9]TMA和TMAO的累積增加是終末期腎病患者的特征, 可能是由于低腎小球濾過率和低TMAO血漿清除率引起的。 然而, 增加的血漿和尿TMAO水平也可能是由于腎缺血損傷而從腎髓質中釋放TMAO的結果[26,27]。因此, TMAO或許可作為預測CKD患者進展及預后的危險因子。

  5、 TMAO與糖尿病、胰島素抵抗

  研究發現[28], 無菌小鼠即使給予高脂飲食, 與傳統小鼠比較其體重仍然減輕, 推測腸道微生物可能與肥胖及胰島素抵抗有關。此外, 高脂飲食的無菌小鼠很少發生葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗[29,30], 同時, 在無菌小鼠的研究中發現[31,32], 肥胖可通過微生物組織移植傳播, 該機制被認為是肥胖相關微生物可通過產生短鏈脂肪酸增加能量收獲效率。研究發現[33,34,35], 糖尿病患者與健康對照組相比具有更高的血漿TMAO和甜菜堿水平。然而, 甜菜堿可能不會直接轉化為TMAO, 在TMAO水平不高時甜菜堿并沒有表現出任何有害的不良后果[36]。 高血漿TMAO水平可能影響糖代謝, 與糖尿病相關[37,38]。研究發現[34]糖尿病患者與無糖尿病個體比較, 血漿TMAO濃度顯著升高。另一方面, 用二甲雙胍治療的糖尿病患者與未經治療的個體相比, 其葡萄糖降低但血漿TMAO升高[39]。其他研究表明[40], 由于血漿TMAO濃度的高度變異性, 在肥胖糖尿病患者中TMAO測量的診斷價值低。

  動物模型也表明[41], 具有選擇性肝胰島素抵抗的小鼠[肝胰島素受體敲除 (LIRKO) 小鼠], 其肝中FMO3上調, 血漿TMAO水平升高;餐后胰島素可以刺激胰島β細胞叉頭轉錄因子 (FoxO) 1調控胰高血糖素, 抑制肝臟中FMO3的表達。同時, 膳食中補充TMAO可加重高脂飲食小鼠的糖耐量降低[37]。此外, 在低密度脂蛋白受體敲除背景下的糖尿病LIRKO小鼠模型中[42], 基于反義寡核苷酸抑制FMO3降低TMAO水平, 可抑制該模型高血糖、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的發生;但給反義寡核苷酸誘導FMO3抑制的小鼠膳食中補充TMAO, 對肝臟脂質代謝或炎癥沒有明顯效果。

  這些具有里程碑意義的觀察確定了腸道微生物群與糖尿病及胰島素抵抗之間的聯系。腸道微生物群產生的代謝物 (如TMA、TMAO) 是否可以直接調節肥胖和胰島素抵抗的代謝通路仍有待探討。

  6、 TMAO與其他疾病

  隨著對TMAO相關研究的增加, 發現TMAO除與CVD、腎臟疾病、糖尿病有關外, 還與多種疾病具有相關性。研究發現[18], 腦卒中和短暫性腦缺血發作 (TIA) 患者的血漿TMAO水平較低, 推測腦卒中或其治療會降低血漿TMAO水平。另外, 研究顯示[43]TMAO和阿爾茨海默病具有很強的正相關性。臨床資料表明[44], 血漿TMAO水平與結直腸癌呈正相關。實驗研究提出[45], 尿TMAO可用作胃癌發生的預測因子。相反, 少數研究表明[46,47], TMAO可糾正突變型蛋白折疊缺陷, 并在癌變過程中具有保護作用。因此, TMAO對癌癥的作用有待進一步研究。此外, 一些研究顯示, TMAO可引起肝臟氧化損傷[48], 還可作為社區獲得性肺炎不良預后的因素[49]。同時又與炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎、慢性胃炎、胃潰瘍有一定相關性[50,51]。

  7、 結論與展望

  腸道中數以萬億計的微生物構成機體一個“隱形器官”參與宿主的全身代謝。腸道微生物的代謝產物TMAO參與了心腦血管疾病、CKD、糖尿病、癌癥、肝損傷和腸炎等多種疾病的發生、發展過程, 已經成為各個疾病領域的研究熱點。血漿TMAO不僅是獨立于傳統危險因素外的CVD生物標志物, 其本身可能直接增加不良心血管事件的風險, 還建立了腸道與腎臟疾病之間的聯系, 為“腸-腎軸”理論補充了重要的依據。同時TMAO可能影響糖代謝或是消化道惡性腫瘤的預測因子, 但也有研究表明其對癌變具有保護作用[46,47]。腸道微生物代謝產物TMAO可能成為多種疾病研究的新窗口。TMAO與疾病的關系仍有許多不明了之處, 還需進一步研究。

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